案 例 一

以色列士巴医学中心,

Bert W. Strassburger脂质研究中心，

Aviv Shaish博士的撰文

以色列士巴医学中心

杜氏盐藻研究中心

Bert W. Strassburger脂质研究中心发现，杜氏盐藻内“9顺式-贝塔胡萝卜素”的含量极高，于是直接将杜氏盐藻作为动脉硬化、牛皮癣和色素性视网膜炎的一种保护剂进行研究。9顺式贝塔胡萝卜素可转化为激活RXR（视黄酸受体）核受体的代谢物，所以对治疗这些疾病有良好效果。

l  动脉硬化

因为9-顺式-β-胡萝卜素有抑制LDL氧化的作用，所以将杜氏盐藻作为一种抗动脉硬化的保护剂来进行研究。此外，脂质研究中心对杜氏盐藻对其它危险因素的影响。其它危险因素就是葡萄糖代谢，血浆总量与低密度脂蛋白胆固醇含量的关系，血浆HDL胆固醇的含量，血浆甘油三酯的含量。

数据表明杜氏盐藻对于胆固醇，血浆甘油三酯, 糖尿病，并血浆高密度脂蛋白(HDL)有良好的改善作用。研究者发现了富含9顺式粉末的效果强度比含有9-顺式-β-胡萝卜素低的杜氏盐藻粉末的效果更好。因此，研究人员认为盐藻粉由于富含9-顺式β-胡萝卜素（9-顺式β-胡萝卜素是视黄酸受体配體的来源）对动脉硬化的改善有显著效果。

杜氏盐藻粉对含有动脉硬化造成的动脉粥样化形成患者的效果还在研究中。脂质研究中心针对动脉硬化小鼠模型，并且杜氏盐藻粉对人类血脂与HDL胆固醇具有良好的改善作用。脂质研究中心的研究意味着杜氏盐藻粉对于抑制动脉硬化的形成效果显著。

l  牛皮癣

合成维甲酸是牛皮癣的一种主要治疗手段。然而，它们的使用由于不良影响偶尔受到限制，比如皮肤粘膜、肝脏和脂质的毒性。因此，对既安全又有效的维甲酸代谢产物的研究是必不可少的。杜氏盐藻是一个含有维甲酸前体9顺式-β-胡萝卜素，且不良反应发生率很低的天然来源。

为了检测巴氏杜氏盐藻粉对牛皮癣的影响，34名患有轻度、慢性，斑块型牛皮癣的成人患者参加了一项随机，双盲研究。患者服食了杜氏盐藻胶囊或作为安慰剂的淀粉胶囊，为期12周。

研究者使用了银屑病面积和严重程度指数(PASI)，皮肤病生活质量指数(DLQI)来评价治疗的反应。6周之后, 服食杜氏盐藻组的PASI平均分比服食安慰剂的明显地高（61.3%比34%，P＜0.002）。皮肤病生活质量指数的评分变化未达到显著性差异（8.5%比5.9% p<0.9）。结果表明，巴士杜氏盐藻含有的9-顺式-β-胡萝卜素是一种治疗轻度、慢性斑块型牛皮癣的有效且安全的治疗方法。

l  色素性视网膜炎

Bert W. Strassburger脂质研究中心进行了一个双盲、安慰剂交叉对照研究。分为两组的29名色素性视网膜炎患者为期三个月，每天服食了杜氏盐藻胶囊（第一组）或安慰剂的胶囊（第二组）。然后有3个月的洗脱期。洗脱期之后，交换患者组服食的胶囊，再次服食胶囊三个月。    

治疗前和治疗后，研究者进行了电生理学研究，视野检查,并且做了完整的眼部体检。研究者客观地评估了暗适应视网膜电图b波反应振幅的视网膜功能。治疗后，服食杜氏盐藻胶囊患者的视网膜功能比服食安慰剂胶囊患者的高多了。检查结果表明富含9顺式-β-胡萝卜素的盐藻粉可以改善视网膜退化。

发病前后的视觉差异

针对色素性视网膜炎患者的临床治疗

Ifat Sher先生，博士

Aviv Shaish先生，博士

Ayelet Harari先生，博士

Dror Harats先生，医学博士

Michael Belk先生，医学博士

Angela Chetrit女士，理学硕士

Siegal Sadetzki先生，医学博士

Gili Ferman-Attar先生，医学博士

Ygal Rotenstreich先生，医学博士

色素性视网膜炎是失明的主要原因之一。每3500个人中预计有一人是患者。色素性视网膜炎主要会影响视杆细胞的光感胞视觉系统，即在早期会导致夜盲以及渐渐变成隧道视觉的周边视觉丧失。

可通过视网膜电图（ERG）来评估疾病进展，ERG是一种敏感的客观测试，按照视网膜电图的结果，色素性视网膜炎是一种缺失暗适应b波反应或反应减少的病症。在许多色素性视网膜炎患者中，该病症是由类视觉循环中酶的缺陷引起的。视觉循环是由光诱导顺反异构化反应，

以及视紫红质的分裂成视蛋白和全反式视网膜引发的。后者（全反式视网膜）在视网膜色素上皮里重新转换为11-顺式-视黄醛。

具有与11顺式-视黄醛类似的光吸收光谱的类视色素9顺式-视黄醛当其可用性由于类视黄醇循环缺陷而受限时可取代后者。

在本次随机平行分组的，安慰剂对照，交叉实验研究中，我们评估了口服富含9-顺式-β-胡萝卜素巴氏杜氏盐藻胶囊对29例临床诊断色素性视网膜炎患者视觉功能的影响。

士巴医疗中心主任M. Eelkin教授

Ø  关于患者

从2008年4月1日至2009年5月31日，士巴医学研究中心招募了29名年龄在18岁及以上的候选人，通过视网膜电图评估的色素性视网膜炎患者与本次实验条件相符。吸烟者被排除在本试验之外。

Ø  试验计划

本次实验为期90天，（由计算机排序）患者随机每天服用四个含有300毫克富含9-顺式β-胡萝卜素巴氏杜氏藻或安慰剂（淀粉）的胶囊。其中β-胡萝卜素由大约等量的9-顺式和全反式异构体组成。13例患者服食巴氏杜氏藻胶囊 (以下简称杜氏藻第一组)，16例患者服食安慰剂胶囊（以下简称安慰剂第一组）。治疗期之后有90天洗脱期。洗脱期后再有90天交叉治疗期。

患者、临床医生、临床结果的评估者和数据分析者都不知道患者是怎么分配的，患者的分配方式将在本次实验结束之后公布

Ø  试验结果

在暗适应和光适应的情况下患者进行视网膜电图检测。完成这项研究的29名参与者是在以色列，欧洲，美国，亚洲以及非洲出生的。正如预期的那样，在杜氏盐藻实验第一组或安慰剂实验第一组中，服食杜氏藻胶囊导致全反式β-胡萝卜素的平均血浆含量显著增加。

洗脱期后，杜氏藻第一组实验中的患者体内全反式贝塔胡萝卜素的含量降低了，但是洗脱期后的含量水平比实验前的高一点点，即使安慰剂治疗后它也没有完全恢复到治疗前的水平。这表示身体可以短期储存贝塔胡萝卜素。

相对于初始的水平，服食杜氏藻胶囊患者的暗适应视网膜电图b波反应振幅增加了（右眼的增加：+8.9微伏，左眼的增加：+7.8微伏），同时，服食安慰剂胶囊患者的降低了（右眼的增加：—7.9微伏，左眼的增加：—3.9微伏）。

因此，按照暗适应视网膜电图b波的振幅的反应，总体上来说服食杜氏藻胶囊客观地显著改善了锥体和杆状细胞的功能。服食杜氏藻胶囊患者双眼视功能的平均变化（+8.4微伏）比服食安慰剂患者的（-5.9微伏）明显更大。

按照光适应单闪光b波反应振幅的测量结果，杜氏藻胶囊治疗后，患者的杆状细胞功能改善了。杜氏藻胶囊治疗的功效比安慰剂胶囊的更强。与治疗前的水平相比，服食9-顺式胡萝卜素患者治疗后的水平变化是+17.8%（ 3.4微伏），但是服食安慰剂患者的是—3.0% (—0.7微伏)。因此，按照这两个客观的检测结果 (就是锥体和杆状细胞的光感胞功能) 患者服用90天杜氏盐藻可以改善视觉能力。

杜氏盐藻治疗改善了患者的暗适应视野。Goldman (戈德曼) 暗适应视野检查表明，杜氏盐藻治疗后所有患者的夜视视野显著增加了(+8.6平方厘米, 相对治疗前的水平)。安慰剂治疗后所有患者的夜视视野没有那么大的增加 (+3.8平方厘米, 相对治疗前的水平)。安慰剂的增加可以通过测试的主观性质来解释，比视网膜电图对安慰剂更易受影响。

服食杜氏盐藻患者的视觉改善不同。有的患者的改善（34.5%）比别的患者的更大。这并不令研究者意外，因为对每个患者色素性视网膜炎的病因和病机不同。可以假定虽然色素性视网膜炎的某些机理可能适合于治疗，但其他的并非如此。

虽然杜氏盐藻治疗的有益作用机理尚不清楚，视觉改善的原因有可能是因为9顺式贝塔胡萝卜素在杜氏盐藻中含量高，而不是由于杜氏盐藻的其他成分，如全反式贝塔胡萝卜素。最近完成的一项研究表明，服食9顺式贝塔胡萝卜素（1毫克，每天5次， 为期5天）对患有视黄醇循环中酶缺陷动物疾病模型的视网膜功能没有影响。这可能由于短期的研究时间以及管理模式，因为本临床的患者治疗的第二个月之后才有治疗效果。

杜氏盐藻治疗视觉改善的另外一个原因有可能是因为9-顺式视网膜可以诱导11顺式视网膜的内源性生成增加。11顺式视网膜的增加有可能是由于9-顺式视网膜与视黄醛X受体 (就是一种核受体) 的相互作用。

本临床完成后，临床的参加者坚持服用9-顺式贝塔胡萝卜素一年，未见不良影响。临床中使用的非处方杜氏盐藻胶囊被美国食品药品监督管理局批准。患者已经服用胶囊20年，没有明显的不良影响。

杜氏盐藻原粉

案 例 二

治疗白点状眼底（视网膜）营养不良

·       以色列特休哈莫眼科研究所，谢巴医学中心

·       以色列特休哈莫 Bert W Strassburger 脂质中心，谢巴医学中心

·       以色列则瑞芬眼科部门，阿萨弗哈罗菲医学中心

·       以色列特拉维夫萨克勒医学院，特拉维夫大学

作者： Ygal Rotenstreich, Dror Harats,

Aviv Shaish, Eran Pras, Michael Belkin,

Maurice and Gabriela Goldschleger

        该调查在2009年10月13日被批准，然后在2009年12月2日首次在网上公布

白点状眼底是因11顺式视黄醇脱氢酶基突变引起的视网膜营养不良，其延缓感光细胞恢复导致夜盲。在这项临床试验中，我们研究了口服含有9顺式-贝塔胡萝卜素的盐藻胶囊粉末，对7位被临床诊断有遗传性眼底病患者的视觉功能影响。患者在治疗前后被测试双眼视野和视网膜电图。

根据视网膜电图测量所有患者的外周视野，及视杆细胞的回收率均有明显改善。在临床试验中未发现并发症或副作用。口服9顺式-贝塔胡萝卜素导致了视网膜营养不良修复。

视觉依赖于在视网膜中维甲酸视觉周期的持续和正常运作。调整夜视的杆状感光细胞视觉周期，是被11顺式视网膜向全反式视网膜光致异构化启动的。视觉周期损伤可导致迄今无法治疗视网膜营养不良和退行性疾病。

五名男性和两名女性（年龄在18至48岁之间）签署知情同意书。所有患者在临床上诊断为白点状眼底疾病，遗传分析显示每种情况下均存在RDH5突变。

患者每天服用4粒含有丰富贝塔胡萝卜素粉末的胶囊（Nikken Sohonsha，日本）的食物，坚持服用90天。以前的临床试验与测试的治疗表明完全缺乏毒性和临床获益反应。每个胶囊含有15毫克的β-胡萝卜素，包括约50%全反式贝塔-胡萝卜素和50%个9顺式-贝塔胡萝卜素。在治疗前和治疗结束后，每位患者都接受了全面的眼科检查。

所有眼睛，在试验前后都获得20/20的最佳矫正视力。治疗3个月后分值显著改善。后处理的视网膜电图B波响应振幅高于所有眼睛预处理值。后处理的视网膜电图B波响应振幅高于所有眼睛（除了一个人）的预处理值。结果表明，光杆响应的恢复有明显的改善作用。

在这项研究中，用9顺式-贝塔胡萝卜素口服治疗后，人类视网膜营养不良的治疗得以改善，七例眼底白斑患者三个月后视网膜功能有明显提高。治疗终止时，暗适应120分钟后测量的ERG b波响应振幅相对于基线增加了平均132%，表明杆状细胞迅速恢复其功能。

研究完成1年后，决定继续摄取β-胡萝卜素的两例患者中，ERG对患者的视觉功能有所改善，而在试验结束后停止治疗的患者视觉功能恶化到低于PRETERA。等级水平。

此外，本研究中所使用的贝塔胡萝卜素胶囊被批准在日本广泛使用。过去10年中，对数以百计正常人和非眼病患者进行临床试验和血液检测分析时，没有观察到任何一例发生眼部毒副性作用，也没有对肝脏、肾功能和血细胞计数发生毒副作用，包括此次研究。

本研究七名患者经过客观和主观评估，均表现出改善视觉功能的结果。据我们所知，目前还没有研究报道显示视网膜营养不良患者视网膜功能有明显改善的。

关于美国的发明专利认证

        本发明是一种眼科疾病的治疗方法。眼科疾病包括色素性视网膜炎，先天性黑蒙症 (莱伯先天性黑蒙) , 老年性黄斑变性. 本权利描述了一种制作生产剂型药物的过程，包括氧化敏感性的物质，比如全体干燥杜氏盐藻的胡萝卜素和类胡萝卜素。该剂型被描述为可用于治疗多种疾病, 包括黃斑部变性或白内障等视力障碍。

临床案例：口服富含9顺式巴氏杜氏盐藻粉的功效对色素性视网膜炎患者日间视觉的效果

在一项双盲安慰剂对照交叉的临床试验中，20例50～75岁常染色体显性遗传型色素性视网膜炎的病人为期12周，每日2次，每次2粒胶囊。一半患者服食了杜氏盐藻，另一半患者服食了安慰剂。治疗期之后有12周洗脱期。洗脱期后再有12周治疗期。在最后的治疗期中最初服食含有杜氏盐藻胶囊的患者服食了安慰剂，反之亦然。五例患者完成了第一个诊疗期。

完成治疗疗程的五例患者中的第二位和第五位无明显改善，可是另外三例患者的视觉功能有客观的(根据视网膜电图的结果)及主观的（根据视力检查和病人的报告）显著改善。

被假定的是该患者服用了杜氏盐藻治疗。停止治疗后视网膜电图的结果恢复至治疗前水平。这表明，为保持视觉功能维持治疗是必须的。

Ø  口服富含9顺式巴氏杜氏盐藻粉的功效对干性黄斑变性患者的视觉能力

一位74岁长期双眼患有黄斑变性女士参加了一项初步研究。这位女士因双目问题在过去几年无法正常阅读。在每天服用4粒杜氏盐藻胶囊的一周内，她的双眼再次可以正常阅读。虽然眼底镜检查及光学相干断层扫描没有表现出任何明显的改善。

Ø  口服富含9顺式巴氏杜氏盐藻粉的功效对先天性止性夜盲症患者的视觉能力

巴氏杜氏盐藻粉的口服显著改善了许多先天性止性夜盲症患者的暗适应功能。

Ø  有关参加第一例临床试验患者夜视功能的更多结果

结果显示，患者双眼视杆细胞的视野显著改善了（第四例有更大的改善，第二及第五例有比较小的改善）。第四例患者双眼及第五例患者左眼的视杆细胞输电能力显著改善（第四例的改善比第五例的大）。所以假定该患者服用了杜氏盐藻治疗。